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Yu-xi Yan, Mei-juan Shao, … Jian-ping Zuo
Se-Eun Jang, Jin-Ju Jeong, … Dong-Hyun Kim
Kazuhiro Tange, Sen Yagi, … Yoichi Hiasa
Ronniel Morais Albuquerque, Marina Passos Pizzitola, … Miriam Teresa Paz Lopes
Rogatien Charlet, Clovis Bortolus, … Samir Jawhara
Vanessa Pecini da Cunha, Tatiane Melo Preisser, … Anderson Miyoshi
Jiří Hrdý, Aurélie Couturier-Maillard, … Mathias Chamaillard
Yonghyun Lee, Kohei Sugihara, … James J. Moon
Esther Borrás Nogués, Camille Kropp, … Jean-Marc Chatel
Scientific Reports volumen 12, Número de artículo: 10249 (2022) Citar este artículo
El mebendazol (MBZ) es un antihelmíntico eficaz con conocidas propiedades antiinflamatorias y fibrinolíticas.En este estudio, nuestro objetivo fue explorar los efectos protectores de este fármaco aprobado por la FDA contra la colitis inducida por DSS en un modelo murino, ya sea solo o en combinación con sulfasalazina (SSZ), una terapia estándar para la colitis ulcerosa.Encontramos que MBZ mejoró significativamente el índice de actividad de la enfermedad de la colitis según lo evaluado por los cambios en el peso corporal, el grado de consistencia de las heces, el sangrado rectal y el prolapso.También encontramos que MBZ mejoró la puntuación histopatológica del colon al atenuar la pérdida de criptas, el daño de la mucosa y la puntuación de inflamación en los tejidos con colitis.De manera similar, el acortamiento del colon inducido por DSS, la pérdida de peso del colon y el aumento del peso del bazo se anularon en presencia de MBZ.Además, MBZ disminuyó la inflamación, posiblemente al reducir los marcadores de estrés oxidativo, suprimir la infiltración de células inflamatorias y regular a la baja los genes inflamatorios en los tejidos del colon.Además, MBZ redujo potentemente la fibrosis al disminuir la deposición de colágeno y regular a la baja los genes profibróticos, incluidos Col 1a1 y Col 1a2, en homogeneizados de tejido con colitis.En conclusión, nuestro estudio mostró que este antihelmíntico de amplio espectro podría reutilizarse como una nueva terapia para la colitis ulcerosa sin ningún efecto secundario observado; sin embargo, con respecto a las preocupaciones sobre la toxicidad potencial de MBZ en pacientes con CU, los experimentos futuros sobre la terapia MBZ en otros Se necesitan modelos de UC para abordar completamente las preocupaciones de toxicidad.
La colitis ulcerosa (CU) es una subcategoría de enfermedades inflamatorias del intestino (EII) que causa inflamación de la mucosa en el recto y la parte inferior del colon1.Aunque la patogenia exacta de la colitis ulcerosa sigue sin estar clara, los factores de riesgo potenciales incluyen respuestas inmunitarias alteradas, respuesta inmunitaria hiperactiva hacia la microflora comensal, susceptibilidad genética y factores ambientales que se han considerado como factores de riesgo potenciales para UC2.Las manifestaciones clínicas de la CU consisten en dolor abdominal, diarrea sanguinolenta, pérdida de peso y anemia causada por el daño de las mucosas.La evaluación endoscópica e histológica junto con la evaluación clínica se utiliza para diagnosticar UC3.La colitis ulcerosa crónica puede preceder al cáncer colorrectal, y los pacientes con CU crónica enfrentan un mayor riesgo de desarrollar cáncer colorrectal asociado a colitis (CAC)2.
La inflamación y la fibrosis juegan un papel fundamental en la patogenia de la colitis.Hallazgos recientes respaldan la importancia de la cicatrización de la mucosa y la regulación de la respuesta inflamatoria en la colitis2,4.En la colitis ulcerosa, la inflamación y las lesiones se restringen a la capa mucosa causando daño superficial a los tejidos endoteliales del colon1.Además, en la colitis ulcerosa, una respuesta inmunitaria desregulada modula el entorno intestinal al aumentar la secreción excesiva de múltiples factores proinflamatorios5, incluido el factor de crecimiento derivado de plaquetas, la interleucina-13 (IL-13) y la IL-176.La fibrosis tisular es una consecuencia común de la inflamación crónica como una respuesta importante a la inflamación del tejido dañado caracterizada por la acumulación excesiva de una matriz extracelular rica en colágeno (MEC)7.Los mediadores fibróticos como el factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) activan las células mesenquimales para que migren a los tejidos inflamados y se transformen en miofibroblastos activados.Los miofibroblastos pueden producir grandes cantidades de ECM8.La acumulación de MEC y el depósito de exceso de colágeno son características comunes de la colitis.
Las terapias dirigidas a la inflamación y la fibrosis se encuentran ahora entre los medicamentos más utilizados para el tratamiento de la CU.La sulfasalazina (SSZ) es uno de los agentes terapéuticos estándar actuales ampliamente administrado por vía oral para el tratamiento de la CU9.Aunque la sulfasalazina atenúa la inflamación al inhibir la síntesis de prostaglandinas en el intestino10, se informa que causa varios efectos secundarios en los pacientes11.Por lo tanto, es crucial encontrar una nueva forma de terapia con menos efectos adversos y una mejor remisión clínica y cicatrización de la mucosa12,13.
El carbamato de metil-5-benzoil-2-bencimidazol (Mebendazol, MBZ) es un bencimidazol aprobado por la FDA que muestra eficacia contra un amplio espectro de helmintiasis intestinal14 y se puede administrar de manera segura a niños15 y adultos16.La seguridad y la citotoxicidad limitada del mebendazol se han demostrado en varios ensayos clínicos de aproximadamente 6300 pacientes17.MBZ provoca efectos antiinflamatorios y antifibróticos en diferentes líneas celulares y modelos animales a través de la regulación negativa de la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK)18,19, factor nuclear-kappa B (NF-κB)20, ciclooxigenasa 2 ( Vías de señalización COX2)21 y TGF-β19.También actúa como antifibrótico al reducir los niveles de actina del músculo liso alfa (α-SMA)22 y la liberación de colágeno de las células23.Nuestro objetivo fue evaluar la eficacia terapéutica del mebendazol en un modelo murino de colitis inducida por DSS ya sea solo o en combinación con sulfasalazina, una terapia estándar para la CU.
El sulfato de dextrano sódico (DSS-40 kDa) se adquirió de Sigma-Aldrich (St. Louis, MO).También se obtuvieron comprimidos de mebendazol (100 mg) y sulfasalazina (500 mg) de Sigma-Aldrich (St. Louis, MO).Los kits ELISA de IL-6 y TNF-α se adquirieron de Elabscience Biotechnology Co., Ltd., Wuhan, China.La ketamina al 10 % se adquirió de Medistar (Ascheberg, Alemania) y la xilazina al 2 % se obtuvo de Riemser (Greifswald, Alemania).
Se compraron ratones C57BL/6 consanguíneos de 8 semanas de edad del Instituto Pasteur de Irán (Teherán, Irán).Los animales se mantuvieron de acuerdo con un protocolo estándar de las Pautas institucionales para el cuidado de los animales con condiciones de alojamiento estándar (temperatura de 22 a 25 °C; humedad de 55 a 60 %), un ciclo de luz/oscuridad de 12 h y acceso ad libitum a alimentos y agua ad libitum. libitum.Los experimentos con animales se realizaron de acuerdo con las pautas ARRIVE y las pautas para el cuidado y uso de animales de laboratorio del comité de ética de la Universidad de Ciencias Médicas de Mashhad.El estudio fue aprobado por el comité de ética de la Universidad de Ciencias Médicas de Mashhad (ID de aprobación: IR.MUMS.MEDICAL.REC.1400.112).
Los animales de experimentación fueron asignados aleatoriamente a cinco grupos.El grupo 1 o el grupo de control (normal) recibió agua potable sola durante 10 días (n = 6).Los otros cuatro grupos fueron tratados con solución de sulfato sódico de dextrano (DSS) (1 %) para inducir síntomas similares a los de la CU en animales de experimentación.Grupo 2, el grupo de colitis recibió solución DSS durante los primeros 7 días y agua potable normal en los días 7-10 (n = 6).Grupo 3, el grupo de sulfasalazina recibió solución de DSS durante los primeros 7 días y sulfasalazina (100 mg/kg/día, sonda oral) desde los días 3 a 10 (n = 6).El grupo 4 o el grupo de mebendazol recibió solución de DSS durante los primeros 7 días y mebendazol (100 mg/kg/día, sonda oral)19,24,25,26 desde el día 3 al 10 (n = 6).Grupo 5, el grupo de combinación recibió solución de DSS durante los primeros 7 días y sulfasalazina (100 mg/kg/día, por sonda oral) y mebendazol (100 mg/kg/día, por sonda oral) los días 3 a 10 (n = 6) .En la figura 1 se presenta una figura esquemática del modelo de tratamiento de la colitis murina.
Presentación esquemática del diseño del estudio.
Durante el experimento, se evaluó diariamente el índice de actividad de la enfermedad (DAI), que consta de 4 parámetros como se describe en la Tabla 1.Al final del experimento, los animales fueron anestesiados mediante inyección intraperitoneal de una mezcla de ketamina y xilazina en el cuadrante inferior derecho del abdomen utilizando una jeringa de insulina y luego sacrificados con el método de dislocación cervical.Después del sacrificio, se recogieron el colon y el bazo, se pesaron y se registró la longitud.Los tejidos se fijaron en formalina al 10% o se mantuvieron en nitrógeno líquido para investigaciones posteriores.
Para el análisis histológico, se recogieron muestras de colon, corazón, hígado, riñón y pulmón y se colocaron inmediatamente en formalina tamponada al 10%.Las muestras de tejido se procesaron y seccionaron después de la inclusión en parafina.Las secciones se tiñeron con hematoxilina y eosina (H&E) o tricrómico de Masson para visualizar lesiones inflamatorias o fibróticas, respectivamente.Usando microscopía óptica, los tejidos se calificaron de acuerdo con los criterios descritos en la Tabla 2. Para evaluar más a fondo los efectos secundarios del mebendazol, el corazón, el riñón, el hígado y los pulmones de los ratones tratados con mebendazol también se transfirieron a formalina tamponada al 10 %.
Para evaluar el contenido de marcadores de estrés oxidativo, se midieron las concentraciones tisulares de tiol total, malonil dialdehído (MDA) y la actividad enzimática de superóxido dismutasa (SOD) y catalasa (CAT) en tejidos de colon como se describió previamente27,28.
Las muestras se homogeneizaron y el ARN total se extrajo utilizando el mini kit de extracción de ARN total (Favorgen, Taiwán).Utilizando el kit de síntesis Easy cDNA (Pars Tous, Irán), se sintetizó ADN complementario (cDNA) siguiendo las instrucciones del fabricante.La reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa en tiempo real (RT-PCR) se realizó a través del ADNc resultante como plantilla y la amplificación se llevó a cabo mediante Ampliqon SYBR Green PCR Master Mix como se describió anteriormente29.La expresión de ARNm de genes proinflamatorios y profibróticos se evaluó utilizando cebadores específicos adquiridos de Macrogene Co. (Seúl, Corea) (Tabla 3).Se utilizó gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH) como gen de control interno.
Se evaluaron las concentraciones tisulares de IL-6 y TNF-α en tejidos de colon de ratones.Las muestras se homogeneizaron en PBS según las instrucciones del fabricante.Después de la homogeneización, las concentraciones de proteína se midieron con el método BCA.Luego, las muestras se diluyeron con PBS para alcanzar una concentración de 2500 µg/ml, y los niveles tisulares de IL-6 y TNF-α se midieron utilizando el kit ELISA como se describe (Elabscience Biotechnology Co., Ltd., Wuhan, China).
Para investigar la toxicidad del mebendazol, se midieron las concentraciones plasmáticas de mebendazol usando un sistema LC/MS.Se prepararon muestras estándar de mebendazol a concentraciones finales de 5, 500 y 50 × 103 ng/ml y se administraron por vía intravenosa.Se obtuvo sangre de ratones sanos y con colitis que fueron tratados con 100 mg/kg/día de mebendazol y se prepararon muestras de plasma como se describió previamente30,31.El sistema de cromatografía líquida Shimadzu UFLC LC-AD20 (Shimadzu, Japón) estaba equipado con un desgasificador DGU-20A3R, una bomba binaria (LC-20AD), un muestreador automático (SIL-20AC HT) y un horno de columna (CTO-20 AC ).Los analitos se separaron con una columna analítica Discovery HS C18 de SUPELCO (150 mm × 4,6 mm, 3 µm, PA, EE. UU.).La temperatura del horno de columna se fijó a 40 °C.Se aplicó un programa de elución isocrática con una fase móvil compuesta por 50 % de agua/0,1 % de ácido fórmico (fase A) y 50 % de acetonitrilo/0,1 % de ácido fórmico (fase B).El caudal y el volumen de inyección fueron de 0,2 ml/min y 3 µl, respectivamente.El análisis se realizó utilizando un instrumento espectrómetro de masas 3200 QTRAP (AB Sciex, MA, EE. UU.) operado en modo de ionización por electropulverización positiva (ESI+).El análisis se realizó con nitrógeno utilizando el siguiente ajuste: el suministro de gas de cortina se fijó a una presión de 10 psi, el gas de fuente de iones 1 a una presión de 40 psi y el gas de fuente de iones 2 a una presión de 40 psi.La temperatura de la fuente y el voltaje de pulverización de iones (IS) se establecieron en 500 °C y 5000 V, respectivamente.El espectrómetro de masas se hizo funcionar en modo de monitorización de reacción múltiple (MRM).El espectrómetro de masas se hizo funcionar con una resolución de masa unitaria para Q1 y Q3 en modo MRM utilizando un tiempo de permanencia de 150 ms para todos los analitos.La fragmentación se indujo con energía de colisión (CE) de 50 eV.La transición m/z fue de 296 para la molécula protonada a 105 para el fragmento de ion.Los resultados se calcularon utilizando el software AB Sciex Analyst (versión 1.6.3).
El análisis estadístico se realizó mediante ANOVA de una vía y las pruebas de Wilcoxon Mann-Whitney con la prueba posthoc de LSD.Los datos se presentan como media ± error estándar de la media (SEM) con diferencias de p < 0,05 consideradas estadísticamente significativas.Los datos se obtuvieron de tres experimentos independientes.
Según el control diario del peso, los animales mostraron una pérdida de peso significativa durante el tratamiento con DSS.La administración de mebendazol (MBZ) o sulfasalazina mejoró la ganancia de peso corporal, que fue más significativa en el grupo de combinación (Fig. 2A).Vale la pena señalar que la reducción en la pérdida de peso en el grupo de colitis del día 7 al 10 se debe a la sustitución de DSS por agua potable en este período.Además, los parámetros del índice de actividad de la enfermedad (DAI), incluida la consistencia de las heces, el sangrado rectal y el prolapso rectal, también se compararon entre los grupos.Los resultados mostraron que MBZ solo o en combinación con el tratamiento estándar, sulfasalazina, redujo significativamente la DAI en los ratones con colitis (Fig. 2B-C).También mostramos que MBZ disminuyó el acortamiento del colon inducido por DSS (Fig. 2D-E), la pérdida de peso del colon (Fig. 2F) y un aumento en el peso del bazo (Fig. 2G).La pérdida de peso del colon y el aumento del peso del bazo son marcadores de inflamación del colon e infiltración de macrófagos esplénicos, respectivamente.Estos resultados mostraron la eficacia de MBZ solo o en combinación con SSZ para aliviar los síntomas clínicos de colitis en el modelo de ratones.
Eficacia del mebendazol en los síntomas clínicos de la colitis.(A) Los efectos de MBZ (100 mg/kg/día) solo o en combinación con SSZ sobre la pérdida de peso corporal en ratones tratados con DSS.(B) Se presenta el efecto inhibitorio del mebendazol sobre el índice de actividad de la enfermedad en diferentes momentos.(C) El DAI más alto durante el período del experimento (10 días) se muestra en cada grupo.(D-E) Se evaluó la eficacia de MBZ contra el acortamiento del colon inducido por DSS.(F) Se midieron los pesos del colon y (G) los pesos del bazo en diferentes grupos.** P < 0,01, *** P < 0,001.Los datos se presentaron como media ± SEM, DAI, peso y longitud del colon, y el peso del bazo se analizó mediante ANOVA unidireccional seguido de una prueba LSD post-hoc.Los datos son representativos de tres experimentos independientes con 6 ratones en cada grupo (n = 6).
La tinción con hematoxilina-eosina se realizó para evaluar el efecto del mebendazol sobre los cambios morfológicos y la inflamación inducidos por DSS.Nuestros resultados muestran el efecto inhibitorio del mebendazol solo o en combinación con sulfasalazina sobre la infiltración de células inflamatorias en el tejido afectado (Fig. 3A).En comparación con el grupo de colitis, la puntuación histopatológica (Fig. 3B), que consiste en la gravedad de la inflamación (Fig. 3C), la pérdida de criptas (Fig. 3D) y el daño de la mucosa (Fig. 3E) disminuyó significativamente con mebendazol solo o combinado. grupos tratados.De acuerdo con estos resultados, la administración de mebendazol también provocó una reducción significativa en la expresión de ARNm de IL-1β en tejidos con colitis (Fig. 3F).A continuación, comparamos los niveles de TNF-α e IL-6 en ratones con colitis en presencia y ausencia de MBZ mediante el ensayo ELISA.Nuestros resultados mostraron que el mebendazol podría disminuir las concentraciones de proteínas de estos dos marcadores proinflamatorios en muestras de tejido con colitis; sin embargo, solo la disminución en el nivel de TNF-α fue estadísticamente significativa (Fig. 3G-H).Estos resultados respaldan los efectos protectores de MBZ sobre el daño histológico inducido por DSS en los tejidos de la colitis.
El mebendazol (100 mg/kg/día) redujo la inflamación del tejido del colon inducida por DSS.(A) Se muestran secciones histológicas del colon después de someterse a tinción con hematoxilina y eosina (H&E) en los tejidos con colitis, lo que indica el efecto protector de MBZ o MBZ + SSZ sobre los daños histológicos inducidos por la administración de DSS.Las flechas indican la infiltración de células inflamatorias.(B) Cuantificación del efecto del mebendazol en la puntuación histológica, (C) puntuación de inflamación, (D) pérdida de criptas y (E) daño de la mucosa en ratones con colitis inducida por DSS.(F) El mebendazol redujo significativamente la expresión de ARNm de IL-1β en tejido de colon en comparación con el grupo DSS.(G) El mebendazol redujo significativamente las concentraciones tisulares de proteína TNF-α, (H) Lo mismo que G, excepto que se evaluó el efecto de MBZ sobre la concentración de IL-6.* P < 0,05, ** P < 0,01, *** P < 0,001.Los datos se presentaron como Media ± SEM, ANOVA unidireccional seguido de prueba LSD post-hoc.Los datos son representativos de tres experimentos independientes con 6 ratones en cada grupo (n = 6).
Para investigar más a fondo los efectos protectores del mebendazol, medimos los niveles o las actividades de los mediadores del estrés oxidativo en los tejidos del colon.En comparación con ratones con colitis de control, el tratamiento de ratones con colitis con MBZ suprimió el efecto inhibidor de DSS sobre el nivel total de tiol (Fig. 4A), así como las actividades de SOD (Fig. 4B) y catalasa (Fig. 4C).De acuerdo con estos hallazgos, MBZ provoca propiedades antioxidantes al anular el aumento del nivel de malonil dialdehído (MDA) inducido por DSS, un producto secundario de la peroxidación lipídica, en el homogeneizado de tejido de colitis (Fig. 4D).Estos resultados sugieren que los efectos protectores de MBZ contra la colitis estaban mediados, al menos parcialmente, por la inducción de respuestas antioxidantes y antiinflamatorias.
Efecto antioxidante del mebendazol en la colitis.(A) El contenido total de tiol, (B) la actividad de SOD, (C) la actividad de CAT y (D) el nivel de MDA se compararon entre diferentes grupos.* P < 0,05, ** P < 0,01, *** P < 0,001.Los datos se presentaron como Media ± SEM, ANOVA unidireccional seguido de prueba LSD post-hoc.Los datos son representativos de tres experimentos independientes con 6 ratones en cada grupo (n = 6).
El daño y la reparación de la pared colónica en la colitis ulcerosa pueden provocar cambios histológicos y estructurales, incluida la fibrosis colónica6.La fibrosis se evaluó mediante la cuantificación del depósito de colágeno y la tinción tricrómica de Masson.Los resultados mostraron una deposición de colágeno sustancialmente mayor en la capa muscular en el grupo de colitis inducida por DSS.La administración de MBZ o MBZ + SSZ resultó en un menor contenido de colágeno en comparación con el modelo de colitis sin tratar, que fue el menor en el grupo de combinación (Fig. 5A-B).Para investigar más a fondo el efecto antifibrótico de MBZ en los tejidos del colon, se evaluó la expresión de ARNm de genes fibróticos, incluidos COL1a1 y COL1a2, con RT-PCR cuantitativa.Nuestros resultados mostraron que MBZ redujo significativamente la expresión tisular de estos genes en comparación con los ratones con colitis (Fig. 5C-D).Nuestros hallazgos indicaron que el tratamiento con MBZ ejerció efectos antifibrogénicos efectivos en la fibrosis intestinal asociada a la colitis.
El mebendazol atenúa la fibrosis y reduce el contenido de colágeno.(A) La fibra de colágeno se detectó mediante la tinción tricrómica de Masson.El mebendazol solo o en combinación con sulfasalazina redujo significativamente la deposición de colágeno.(B) La cantidad de depósito de colágeno se cuantifica utilizando el software Image J.(C–D) Los resultados de qRT-PCR mostraron el efecto potencial de MBZ en la reducción de genes profibróticos, incluidos Col1a1 y Col1a2.* P < 0,05, ** P < 0,01, *** P < 0,001.Los datos se presentaron como Media ± SEM, ANOVA unidireccional seguido de prueba LSD post-hoc.Los datos son representativos de tres experimentos independientes con 6 ratones en cada grupo (n = 6).
En primer lugar, se midieron las concentraciones sistémicas de MBZ tras la administración forzada del fármaco (100 mg/kg) en ratones sanos y con colitis mediante cromatografía líquida-espectrometría de masas (LC/MS).El sistema LC/MS detectó mebendazol en muestras con una tasa de intensidad de 2.9e7 cps (Fig. 6A).Nuestros resultados mostraron que, el día del sacrificio, el nivel circulante medio de MBZ en muestras de plasma de ratones sanos es de 712 ng/ml, que aumenta a 803 ng/ml en ratones con colitis (Fig. 6B).Como se muestra, hubo un aumento leve pero no estadísticamente significativo en el grupo de colitis.
Evaluación de la seguridad del mebendazol circulante en ratones con colitis.(A) Se muestra el cromatograma de detección de mebendazol por HPLC/MS.Se detectó mebendazol con una intensidad de 2,9e7 cps.(B) Concentraciones plasmáticas de mebendazol en ratones control, sanos y con colitis no tratados con MBZ después de la administración forzada de 100 mg/kg del fármaco el día del sacrificio.(C) Secciones teñidas con H&E de hígado, corazón, riñón y pulmón en los grupos de control, colitis y mebendazol.Nuestros datos mostraron un patrón histológico normal en ratones tratados con mebendazol en comparación con el grupo de control.Los datos son representativos de tres experimentos independientes con 6 ratones en cada grupo (n = 6).
A continuación, para determinar la seguridad de esta concentración circulante de MBZ, investigamos los efectos de MBZ en los cambios histopatológicos en el hígado, los riñones, los pulmones y el corazón de los ratones tratados mediante tinción con H&E.Como se muestra en la Fig. 3G, la administración forzada de MBZ (100 mg/kg) no tuvo ningún efecto patológico en estos tejidos en comparación con el grupo sano sin tratamiento.Además, la infiltración de células inflamatorias en el hígado y el riñón, y el desorden de las miofibras se redujeron en los ratones con colitis tratados con MBZ en comparación con el grupo con colitis no tratado con MBZ (Fig. 6C).Vale la pena señalar que, según lo informado por la Biblioteca Nacional de Medicina (Pubchem), la LD50 de MBZ para ratones es de 620 mg/kg (32), mientras que en este estudio usamos 100 mg/kg.
Hasta donde sabemos, este es el primer estudio que investiga el potencial terapéutico de MBZ en el modelo murino de CU.Nuestros resultados mostraron que la gravedad de las características de la colitis se redujo significativamente en los ratones con colitis tratados con MBZ.También mostramos que los efectos protectores de la sulfasalazina, un tratamiento estándar en la colitis, podrían mejorarse en combinación con mebendazol al reducir el DAI, la puntuación histológica y la fibrosis.Los efectos protectores del mebendazol pueden atribuirse a una disminución de la infiltración de células inflamatorias, cambios histológicos, regulación de la relación oxidante/antioxidante y supresión de la deposición de colágeno.
La inflamación inducida por colitis ulcerosa se correlaciona con una reacción de fase aguda y una alta presencia de leucocitos infiltrados al tejido intestinal, que es uno de los parámetros histológicos más importantes en la colitis ulcerosa33.Se cree que los niveles altos de leucocitos liberan especies reactivas de oxígeno (ROS) y secretan mediadores proinflamatorios que reclutan células inflamatorias, lo que provoca inflamación y daños mucosos e histológicos34,35.En línea con esto, Williamson et al.mostró que MBZ regula a la baja los marcadores inflamatorios como el factor de necrosis tumoral (TNF), IL6 e IL-1β en el modelo de ratones C57BL6 con poliposis adenomatosa coli (APC) Min/+21.Además, los hallazgos informaron que MBZ tiene potentes efectos antiinflamatorios que podrían estar relacionados con la capacidad del mebendazol para desactivar varias quinasas, incluida la quinasa regulada por señales extracelulares (ERK) y la proteína quinasa activada por mitógenos (MEK)18, reduciendo la ciclooxigenasa (COX). )-221 y expresión de TNF-α.También disminuyó las actividades de las metaloproteinasas de matriz (MMP) al inducir el inhibidor tisular de las metaloproteinasas de matriz (TIMP)19,36.La vía de señalización de NF-κB juega un papel central en la inflamación de la colitis y se activa constantemente en los macrófagos y otras células inflamatorias de los pacientes con colitis37.MBZ regula fuertemente a la baja la activación de la señalización de NF-κB al disminuir la translocación del complejo NF-κB al núcleo y la fosforilación de p-65, lo que inhibe la inflamación20.También se informa que los benzimidazoles, incluido MBZ, inducen la polarización del fenotipo M2 de los macrófagos con propiedades antiinflamatorias, lo que da como resultado la producción de moduladores antiinflamatorios, incluidos IL-10 y CD206, y la aceleración del proceso de curación38.De manera consistente, nuestros datos mostraron que MBZ solo o en combinación con SSZ puede reducir los niveles de ARNm de IL-1β, las concentraciones de proteína de TNF-α, los cambios histológicos y la puntuación de inflamación en ratones tratados con DSS.
Además, las especies reactivas de oxígeno (ROS) contribuyen a la patogenia de la CU al inducir respuestas proinflamatorias mediante la activación de la vía de señalización de NF-κB en macrófagos y células epiteliales.Este proceso estimula la producción de TNF-α, IL-6 e IL-1, lo que aumenta el reclutamiento de leucocitos, lo que provoca daño tisular por una mayor producción de ROS39,40,41.Los altos niveles de generación de ROS también pueden aumentar el riesgo de cáncer colorrectal asociado con la colitis al unirse localmente al ADN, lo que induce daño estructural.El estado oxidante/antioxidante equilibrado puede disminuir la gravedad de la enfermedad y podría considerarse una diana terapéutica eficaz42.Aquí, evaluamos los niveles de marcadores oxidantes y antioxidantes después del tratamiento con MBZ.Nuestros resultados indican que MBZ solo o en combinación con sulfasalazina atenuó el marcador de estrés oxidativo MDA, aumentó las actividades antioxidantes de las enzimas CAT y SOD y el contenido total de tiol en los tejidos del colon.
La fibrosis es otro factor clave en la patogenia de la CU.La acumulación de matriz extracelular (ECM) con grandes cantidades de contenido de colágeno es una complicación común entre las enfermedades crónicas, incluida la colitis43.En los pacientes con CU, bajo la estimulación de mediadores fibróticos, se activan las células mesenquimales.Las células mesenquimales activadas se convierten en miofibroblastos activos, produciendo cantidades excesivas de MEC, lo que exacerba la lesión de las paredes intestinales y la fibrosis6.Los datos anteriores indicaron la potencia del mebendazol para reducir los mediadores fibróticos.En un modelo de cáncer de páncreas, Williamson et al.informaron que el mebendazol podría disminuir el contenido fibrótico en tejidos teñidos con tricrómico acompañado de una reducción en α-SMA22.Otro estudio también reveló que MBZ redujo la secreción de proteínas ECM como los colágenos23.Consistentemente, la tinción tricrómica de Masson mostró la notable capacidad de MBZ para disminuir la deposición de colágeno en los tejidos con colitis.Los efectos protectores de MBZ solo o en combinación con SSZ fueron más significativos en comparación con SSZ solo.Además, nuestros resultados demostraron que MBZ podría suprimir la expresión de ARNm de genes asociados a la fibrosis, incluidos Col1a1 y Col1a2.
En los pacientes que padecen CU, existe cierta preocupación acerca de la aplicación de fármacos porque normalmente las capas de la pared intestinal de los pacientes con CU están alteradas, por lo que la biodisponibilidad sistémica de los fármacos puede aumentar y provocar toxicidad44.MBZ normalmente se prescribe en tabletas orales de 100 o 200 mg dos veces al día durante 3 días consecutivos para el tratamiento de helmintos45, pero su uso diario a largo plazo se considera un enfoque terapéutico seguro para los quistes hidatídicos y la equinococosis46,47.Numerosos estudios investigaron la seguridad de la absorción de mebendazol a largo plazo en pacientes.Los resultados de estudios previos sobre la seguridad del mebendazol a largo plazo para los quistes hidatídicos no mostraron toxicidad en dosis de hasta 200 mg/Kg/día durante 3-12 meses, tanto en niños48 como en adultos16.Teniendo en cuenta los efectos secundarios probables, Bartoloni et al.comunicaron transaminasas elevadas en el 5% de los pacientes con equinococosis tratados con 50-60 mg/Kg.día durante varios meses49.Del mismo modo, Chen et al.mostró que la administración forzada de MBZ en dosis de 50 y 100 mg/kg redujo el crecimiento tumoral en xenoinjertos de mieloma humano en ratones desnudos de forma dependiente de la dosis, pero no mostró toxicidad manifiesta25.Vale la pena señalar que, según lo informado por la Biblioteca Nacional de Medicina (Pubchem), la LD50 de MBZ para ratones es de 620 mg/kg, mientras que en este estudio usamos 100 mg/kg (32).De acuerdo con estos hallazgos, nuestros resultados mostraron que la administración por sonda de mebendazol 100 mg/kg no tuvo efectos histopatológicos en el hígado, los riñones, los pulmones y el corazón y no mostró signos de toxicidad, incluida la pérdida de peso o la mortalidad en ratones con colitis tratados con MBZ.Cabe señalar que, debido a la alteración de la barrera epitelial en pacientes con CU, puede haber algunas preocupaciones sobre el aumento de los niveles circulantes de mebendazol después de la administración prolongada de mebendazol en pacientes con CU crónica o recurrente, lo que provoca efectos secundarios no deseados y toxicidad.Por lo tanto, se debe realizar más investigación en modelos de colitis DSS crónica para examinar patologías extraintestinales, niveles de MBZ circulantes, cambios histopatológicos cuantitativos y efectos secundarios potenciales para demostrar completamente la seguridad de la terapia con mebendazol para pacientes con CU.
En los últimos años, debido a su seguridad y eficacia, los benzimidazoles atraen la atención de los científicos para ser reutilizados como métodos terapéuticos alternativos en diversas enfermedades.El mebendazol parece poseer propiedades protectoras para reutilizarse como un nuevo candidato en el tratamiento de la colitis ulcerosa; sin embargo, vale la pena mencionar que en este estudio demostramos un efecto terapéutico para MBZ en un solo modelo de colitis ulcerosa en ratones y pruebas adicionales en otros Se necesitan modelos UC (p. ej., transferencia de células T).En línea con esto, Wildenberg et al.investigó la potencia terapéutica del albendazol, otro miembro de la familia de los bencimidazoles, en combinación con infliximab, anti-TNF, en el modelo de colitis de transferencia de células T.Sus hallazgos mostraron que el albendazol potenció los efectos terapéuticos de Infliximab al sobreexpresar la citoquina inmunorreguladora IL-10 y al mejorar la inducción de macrófagos reguladores al modular el esqueleto de tubulina y la señalización de AMPK in vitro.De acuerdo con los estudios celulares, demostraron que el tratamiento combinado con albendazol e infliximab fue superior a la monoterapia para disminuir los síntomas clínicos y acelerar el proceso de curación en el modelo murino de colitis38.Por otro lado, considerando las similitudes entre los mecanismos moleculares subyacentes a la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, el mebendazol también puede ser un buen candidato para la terapia adjunta en la enfermedad de Crohn, pero su seguridad y eficacia deben investigarse primero en modelos preclínicos y clínicos de Enfermedad de Crohn.
En conclusión, nuestro estudio ha demostrado por primera vez que el fármaco antihelmíntico mebendazol puede reutilizarse como una nueva terapia para el tratamiento de la CU.Además, la combinación con SSZ mostró una mejor eficacia en comparación con cualquiera de los tratamientos solos solo en la longitud del colon (Fig. 2E), puntuación de inflamación (Fig. 3C), concentración de MDA (Fig. 4D) y contenido de colágeno (5B).Se necesitan más investigaciones en otros modelos de colitis ulcerosa y ensayos clínicos para dilucidar los mecanismos moleculares exactos que subyacen a las propiedades antiinflamatorias y antifibróticas del MBZ aprobado por la FDA para su uso en pacientes que padecen CU y otros tipos de EII en el futuro. .
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Este estudio fue apoyado por subvenciones otorgadas por la Universidad de Ciencias Médicas de Mashhad (991649) a SMH
Los siguientes autores contribuyeron por igual: Moein Eskandari, Fereshteh Asgharzadeh y Mohammad Mostafa Askarnia-faal.
Departamento de Bioquímica Clínica, Facultad de Medicina, Universidad de Ciencias Médicas de Mashhad, Mashhad, Irán
Moein Eskandari, Mohammad Mostafa Askarnia-faal, Hamideh Naimi, Atena Soleimani y Seyed Mahdi Hassanian
Departamento de Fisiología Médica, Facultad de Medicina, Universidad de Ciencias Médicas de Mashhad, Mashhad, Irán
Fereshteh Asgharzadeh, Niloufar Naghibzadeh y Majid Khazaei
Centro de Investigación del Síndrome Metabólico, Universidad de Ciencias Médicas de Mashhad, Mashhad, Irán
Amir Avan, Majid Khazaei y Seyed Mahdi Hassanian
Departamento de Genética Humana, Facultad de Medicina, Universidad de Ciencias Médicas de Mashhad, Mashhad, Irán
Departamento de Gastroenterología y Hepatología, Facultad de Medicina, Universidad de Ciencias Médicas de Mashhad, Mashhad, Irán
Socios Ahadi y Hassan Vossoughinia
Departamento de Patología, Facultad de Medicina, Universidad de Ciencias Médicas de Mashhad, Mashhad, Irán
Facultad de Medicina de Brighton & Sussex, División de Educación Médica, Falmer, Brighton, BN1 9PH, Sussex, Reino Unido
Facultad de Medicina, Universidad de Saint Louis, Saint Louis, MO, EE. UU.
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ME, MMA, HN y AS diseñaron y realizaron experimentos celulares y moleculares.ME, FA y NN diseñaron y realizaron experimentos con animales.AS y SMH con el apoyo de GF, y M. R escribió el manuscrito.AA, MA, MG y HV analizaron los datos y contribuyeron a la interpretación clínica de los resultados.SMH y MK diseñaron el plan de estudios y supervisaron el proyecto.Todos los autores discutieron los resultados y contribuyeron al manuscrito final.
Correspondencia a Majid Khazaei o Seyed Mahdi Hassanian.
Los autores declaran no tener conflictos de intereses.
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Eskandari, M., Asgharzadeh, F., Askarnia-faal, MM et al.El mebendazol, un fármaco antihelmíntico, suprime la inflamación, el estrés oxidativo y las lesiones en un modelo de ratón con colitis ulcerosa.Informe científico 12, 10249 (2022).https://doi.org/10.1038/s41598-022-14420-6
DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-14420-6
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Informes científicos (Sci Rep) ISSN 2045-2322 (en línea)
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